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Title: Lipoprotein(a) hyperlipidemia as cardiovascular risk factor: pathophysiological aspects.
Author: Schmitz G, Orsó E.
Journal: Clin Res Cardiol Suppl; 2015 Apr; 10(Suppl 1):21-5. PubMed ID: 25708587.
Abstract:
Lipoprotein (a) [Lp(a)] is a modified LDL particle with an additional apolipoprotein [apo(a)] protein covalently attached by a thioester bond. Multiple isoforms of apo(a) exist that are genetically determined by differences in the number of Kringle-IV type-2 repeats encoded by the LPA gene. Elevated plasma Lp(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease.The phenotypic diversity of familial Lp(a) hyperlipidemia [Lp(a)-HLP] and familial hypercholesterolemia [FH], as defined risks with genetic background, and their frequent co-incidence with additional cardiovascular risk factors require a critical revision of the current diagnostic and therapeutic recommendations established for isolated familial Lp(a)-HLP or FH in combination with elevated Lp(a) levels.Lp(a) assays still suffer from poor standardization, comparability and particle variation. Further evaluation of the current biomarkers and establishment of novel comorbidity biomarkers are necessary for extended risk assessment of cardiovascular disease in FH or Lp(a)-HLP and to better understand the pathophysiology and to improve patient stratification of the Lp(a) syndrome complex.Lp(a) promotes vascular remodeling, increased lesion progression and intima media thickening through induction of M1-macrophages, antiangiogenic effects (e.g. vasa vasorum) with secretion of the antiangiogenic chemokine CXCL10 (IP10) and CXCR3 mediated activation of Th1- and NK-cells.In addition inhibition of serine proteases causing disturbances of thrombosis/ hemostasis/ fibrinolysis, TGFb-activation and acute phase response (e.g. CRP, anti-PL antibodies) are major features of Lp(a) pathology. Anti-PL antibodies (EO6 epitope) also bind to oxidized Lp(a).Lipoprotein apheresis is used to reduce circulating lipoproteins in patients with severe FH and/or Lp(a)-HLP, particularly with multiple cardiovascular risks who are intolerant or insufficiently responsive to lipid-lowering drugs. Lipoprotein (a) [Lp(a)] ist ein modifizierter LDL-Partikel assoziiert mit Apolipoprotein [Apo(a)], das an den LDL-Partikel durch eine kovalente Thioesterbindung gebunden ist. Es sind mehrere genetisch determinierte Apo(a)-Isoformen bekannt, die sich durch die Anzahl der Typ-2 Kringle-IV Domänen unterscheiden. Eine erhöhte Lp(a) Plasmakonzentration ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Aufgrund der phänotypischen Heterogenität der familiären Lp(a)-Hyperlipoproteinämie [Lp(a)-HLP] und der familiären Hypercholesterinämie [FH], als genetisch-definierte Risiken, sowie deren häufige Koinzidenz mit weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren, müssen die aktuellen diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen nochmals überprüft werden, die für die isolierte Lp(a)-HLP oder FH ohne erhöhtes Lp(a), bzw. deren Kombination mit erhöhten Lp(a)-Spiegeln etabliert wurden. Die derzeit am Markt befindlichen Lp(a)-Bestimmungsmethoden sind ungenügend standardisiert, nicht exakt vergleichbar und berücksichtigen nicht die Variabilität der Partikelgröße. Die aktuellen Biomarker erfordern eine Ergänzung und Validierung durch neue Komorbiditäts-Marker, die die Pathogenese der kardiovaskulären Risikofaktoren bei FH oder Lp(a)-HLP präziser beschreiben und eine bessere Stratifizierung von Patienten mit Lp(a)-Syndromen ermöglichen. Lp(a) fördert die vaskuläre Remodellierung, die zu einer Progression der atherosklerotischen Läsion und Verdickung der vaskulären Intima durch Induktion von M1-Makrophagen führen, sowie damit assoziierte antiangiogenetische Prozesse (z. B. Vasa vasorum) wie die Sekretion des anti-angiogenischen Chemokins CXCL10 (IP10) und des Th1- und NK-Zellen aktivierenden Chemokins CXCR3. Darüber hinaus hemmt Lp(a) verschiedene Serinproteasen, die Störungen im Thrombose/Hämostase/Fibrinolyse-System verursachen können. Weitere pathogene Eigenschaften der Lp(a) sind die TGFb-Aktivierung und die Induktion einer Akute-Phase-Response Reaktion (z. B. CRP-Erhöhung, Synthese von Anti-PL-Antikörpern). Anti-PL-Antikörper (EO6 Epitope) binden bevorzugt an oxidierte Lp(a). Die therapeutische Lipoprotein-Apherese wird bei schwerwiegenden FH- und/oder Lp(a)-HPL-Fällen zur Reduktion der zirkulierenden Lipoproteinkonzentration eingesetzt. Insbesondere Patienten mit multiplen Risikofaktoren, mit Medikamentenunverträglichkeit von Lipidsenkern oder mit unzureichender Lipidsenkung sollten mit der Lipidapherese behandelt werden.

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