MEDLINE/PubMed Journal Browser Search

Pubmed for Handhelds

PUBMED FOR HANDHELDS

Search MEDLINE/PubMed

Title: [A pharmacogenetic analysis of dopaminergic and opioidergic genes in opioid addicts treated with the combination of naltrexone and guanfacine].
Author: Kibitov АО, Krupitsky ЕМ, Blokhina ЕА, Verbitskaya ЕV, Brodyansky VМ, Alekseeva NP, Bushara NМ, Yaroslavtseva ТS, Palatkin VY, Masalov DV, Burakov АМ, Romanova ТN, Sulimov GY, Grinenko AY, Kosten Т, Nielsen D, Zvartau EE.
Journal: Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova; 2016; 116(11. Vyp. 2):36-48. PubMed ID: 28300812.
Abstract:
AIM: To evaluate an effect of opioid receptor and dopamine system gene polymorphisms on the efficacy of combined treatment with oral naltrexone and guanfacine in a randomized double blinded double dummy placebo controlled clinical trial. MATERIAL AND METHODS: Three hundred and one patients with opioid dependence were randomized into 4 treatment groups: naltrexone 50 mg/day + guanfacine 1 mg/day (N+G); naltrexone + placebo guanfacine (N+GP); placebo naltrexone + guanfacine (NP+G); double placebo (NP+GP). The primary outcome was treatment retention. All enrolled participants were genotyped for polymorphisms in the following genes: mu- (OPRM1), kappa-opioid receptors (OPRK1), catechol-O-methyltransferase (COMT), dopamine receptors types 2 (DRD2) and 4 (DRD4), dopamine-beta-hydroxylase, and dopamine transporter (SLC6A3, DAT1) and alpha-2-adrenoreceptor (ADRA2A) a pharmacological target of guanfacine. RESULTS: The efficacy of the combination of naltrexone and guanfacine was comparable to naltrexone monotherapy. Regardless of treatment, several gene polymorphisms were associated with higher chance to complete the treatment program: allele Т DRD4 - 521 С/Т (rs1800955) (р=0.039; OR (95% CI)=3.7 (1.1-12.7); log-rank test: р=0.01); allele С DRD2 С957Т (rs6277) (р=0.03; HR=0.6 (0.34-0.95); genotype combination: DRD4 VNTR (LL) + OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0.051; DRD2 C957T (ТТ) + OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0.025; DRD2 - 141С (II) + OPRM1 (rs510769) (АА), р=0.035; DBH Fau(СС) + OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0.0497. Regardless of treatment several polymorphisms were associated with high risk of relapse: allele Т (rs510769) OPRM1 (р=0.053), allele А (rs1799971, A118G) OPRM1 (р=0.056), allele S exon III 48 bp DRD4 VNTR (р=0.001; HR=3.1 (ДИ 95% 1.57-6.18); genotype combinations: DRD4 - 521 С/Т (ТТ) + DRD2 Nco I (TT), р=0.026; DRD4 -521 С/Т (ТТ) + DRD2 -141 С (II), р=0.011; DRD4 - 521 С/Т (ТТ) + OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0.011; DRD2 Nco I(ТТ) + ADRA2A (СС), р=0.012; DRD2 Nco I(ТТ) + OPRM1 A118G (AA), р=0.02. The effects dependent on the treatment group were as follows: 1) in the N+G group, patients with the DRD4 -521 С/Т TT genotype had higher probability of completion of treatment program in comparison with other genotypes (CC and CT) (log-rank test: p=0.002); 2) in NP + GP group, patients with the OPRM1 rs510769 T allele had higher risk of relapse compared to the genotype GG (p=0.008) (FDR p<0.0125). CONCLUSION: The additive effect of opioid receptor genes and dopaminergic system genes on outcomes of treatment opioid dependence with oral naltrexone and guanfacine was shown. Pharmacological effects of naltrexone and guanfacine were associated with genetic variants of the DRD4 - 521C/T polymorphism, since its effect was shown only in the N+G group. The effect of the OPRM1 rs510769 polymorphism was demonstrated in the double placebo group that was associated with personality traits (temperament, character) and determined compliance. Genetic analysis is useful for determining potential responders to treatment of opioid dependence; genotyping can increase the efficacy of pharmacotherapy. Цель исследования. Выявление влияния полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем мозга на эффективность комбинированной терапии налтрексоном и гуанфацином у больных с опиоидной зависимостью в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с двойной маскировкой. Материал и методы. Обследовали 301 больного с опиоидной зависимостью, которые были рандомизированы в четыре группы: налтрексон (NTX) 50 мг/день+гуанфацин (GFC) 1 мг/день (Н+Г); NTX+GFC-плацебо (Н+ГП); NTX-плацебо+GFC (НП+Г) и двойное плацебо (НП+ГП). Показателем эффективности терапии было удержание пациентов в программе лечения. Пациенты были генотипированы по полиморфным вариантам генов: опиоидных рецепторов типов µ (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метилтрансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2-го (DRD2) и 4-го (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка - трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1) и альфа-2А-адренорецептора (ADRA2A)-фармакологической мишени гуанфацина. Результаты. Комбинация налтрексона и гуанфацина была сравнима по эффективности с монотерапией налтрексоном. Независимо от вида терапии ряд генетических вариантов повышает шанс завершения программы лечения: аллель Т DRD4 521 (rs1800955) (р=0,039; OR (95% ДИ)=3,7 (1,1-12,7); лог-ранк критерий: р=0,01); аллель С DRD2 С957Т (rs 6277) (р=0,03; HR=0,6 (0,34-0,95); сочетания генотипов: DRD4 VNTR (LL)+OPRM1 A118G (rs1799971)(AA), р=0,051; DRD2 C957T (ТТ)+OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0,025; DRD2 - 141С (II)+OPRM1 (rs510769) (АА), р=0,035; DBH Fau(СС)+OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0,0497. Независимо от вида терапии ряд генетических вариантов повышает риск рецидива: аллель Т (rs510769) OPRM1 (р=0,053), аллель А (rs1799971, A118G) OPRM1 (р=0,056), аллель S (количество повторов менее 7) экзон III 48 bp DRD4 VNTR (р=0,001; HR=3,1 (ДИ 95% 1,57-6,18); сочетания генотипов: DRD4 521 С/Т (ТТ)+DRD2 Nco I (TT), р=0,026; DRD4 521 С/Т (ТТ)+DRD2 -141 С (II), р=0,011; DRD4 521 С/Т (ТТ)+OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0,011; DRD2 Nco I (ТТ)+ADRA2A (СС), р=0,012; DRD2 Nco I (ТТ)+OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0,02. Эффекты, зависящие от вида терапии: 1) только в группе пациентов, получавших налтрексон и гуанфацин (Н+Г), носители генотипа ТT локуса DRD4 521(rs1800955) достоверно более длительное время удерживались в программе терапии, чем остальные пациенты (генотипы СС и СТ) (лог-ранк критерий: p=0,002); 2) только в группе двойного плацебо (НП+ГП) носители аллеля Т локуса rs510769 OPRM1 имели больший риск рецидива зависимости по сравнению с генотипом СС (р=0,016) и носители аллеля А локуса rs1799971 (A118G) OPRM1имели больший риск рецидива по сравнению с генотипом GG (р=0,008) (FDR р<0,0125). Заключение. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем мозга на эффективность налтрексона и гуанфацина и стабилизацию ремиссии у больных c опиоидной наркоманией. Генетические варианты локуса DRD4 521(rs1800955) гена дофаминового рецептора типа 4 проявляются только в группе пациентов, получавших активные препараты, и в наибольшей степени связаны именно с фармакологическим эффектом налтрексона и гуанфацина. Полиморфизм гена µ-опиоидного рецептора, в особенности функционального варианта rs1799971 (A118G), в наибольшей степени проявляется в группе двойного плацебо, что заставляет предполагать существенное влияние этого гена на черты личности, темперамента и характера, особенно в контексте комплаенса. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением вариантов фармакотерапии может повысить эффективность лечения опиоидной зависимости. Цель исследования. Выявление влияния полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем мозга на эффективность комбинированной терапии налтрексоном и гуанфацином у больных с опиоидной зависимостью в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с двойной маскировкой. Материал и методы. Обследовали 301 больного с опиоидной зависимостью, которые были рандомизированы в четыре группы: налтрексон (NTX) 50 мг/день+гуанфацин (GFC) 1 мг/день (Н+Г); NTX+GFC-плацебо (Н+ГП); NTX-плацебо+GFC (НП+Г) и двойное плацебо (НП+ГП). Показателем эффективности терапии было удержание пациентов в программе лечения. Пациенты были генотипированы по полиморфным вариантам генов: опиоидных рецепторов типов μ (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метилтрансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2-го (DRD2) и 4-го (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1) и альфа-2А-адренорецептора (ADRA2A)-фармакологической мишени гуанфацина. Результаты. Комбинация налтрексона и гуанфацина была сравнима по эффективности с монотерапией налтрексоном. Независимо от вида терапии ряд генетических вариантов повышает шанс завершения программы лечения: аллель Т DRD4 521 (rs1800955) (р=0,039; OR (95% ДИ)=3,7 (1,1—12,7); лог-ранк критерий: р=0,01); аллель С DRD2 С957Т (rs 6277) (р=0,03; HR=0,6 (0,34—0,95); сочетания генотипов: DRD4 VNTR (LL)+OPRM1 A118G (rs1799971)(AA), р=0,051; DRD2 C957T (ТТ)+OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0,025; DRD2 — 141С (II)+OPRM1 (rs510769) (АА), р=0,035; DBH Fau(СС)+OPRM1 (rs1074287) (СС), р=0,0497. Независимо от вида терапии ряд генетических вариантов повышает риск рецидива: аллель Т (rs510769) OPRM1 (р=0,053), аллель А (rs1799971, A118G) OPRM1 (р=0,056), аллель S (количество повторов менее 7) экзон III 48 bp DRD4 VNTR (р=0,001; HR=3,1 (ДИ 95% 1,57—6,18); сочетания генотипов: DRD4 521 С/Т (ТТ)+DRD2 Nco I (TT), р=0,026; DRD4 521 С/Т (ТТ)+DRD2 —141 С (II), р=0,011; DRD4 521 С/Т (ТТ)+OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0,011; DRD2 Nco I (ТТ)+ADRA2A (СС), р=0,012; DRD2 Nco I (ТТ)+OPRM1 A118G (rs1799971) (AA), р=0,02. Эффекты, зависящие от вида терапии: 1) только в группе пациентов, получавших налтрексон и гуанфацин (Н+Г), носители генотипа ТT локуса DRD4 521(rs1800955) достоверно более длительное время удерживались в программе терапии, чем остальные пациенты (генотипы СС и СТ) (лог-ранк критерий: p=0,002); 2) только в группе двойного плацебо (НП+ГП) носители аллеля Т локуса rs510769 OPRM1 имели больший риск рецидива зависимости по сравнению с генотипом СС (р=0,016) и носители аллеля А локуса rs1799971 (A118G) OPRM1имели больший риск рецидива по сравнению с генотипом GG (р=0,008) (FDR р<0,0125). Заключение. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем мозга на эффективность налтрексона и гуанфацина и стабилизацию ремиссии у больных c опиоидной наркоманией. Генетические варианты локуса DRD4 521(rs1800955) гена дофаминового рецептора типа 4 проявляются только в группе пациентов, получавших активные препараты, и в наибольшей степени связаны именно с фармакологическим эффектом налтрексона и гуанфацина. Полиморфизм гена μ-опиоидного рецептора, в особенности функционального варианта rs1799971 (A118G), в наибольшей степени проявляется в группе двойного плацебо, что заставляет предполагать существенное влияние этого гена на черты личности, темперамента и характера, особенно в контексте комплаенса. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением вариантов фармакотерапии может повысить эффективность лечения опиоидной зависимости.

[Abstract] [Full Text] [Related] [New Search]