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Title: Exogenous glucocorticoids to improve extinction learning for post-traumatic stress disorder patients with hypothalamic-pituitary-adrenal-axis dysregulation: a study protocol description.
Author: de Nooij L, Wirz L, Heling E, Pais M, Hendriks GJ, Verkes RJ, Roozendaal B, Hermans EJ.
Journal: Eur J Psychotraumatol; 2024; 15(1):2364441. PubMed ID: 38973398.
Abstract:
Background: Trauma-focused treatments for post-traumatic stress disorder (PTSD) are effective for many patients. However, relapse may occur when acquired extinction memories fail to generalize beyond treatment contexts. A subgroup of PTSD patients - potentially with substantial exposure to early-life adversity (ELA) - show dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which results in lower cortisol levels. Glucocorticoids, including cortisol, appear to facilitate strength and generalization of emotional memories.Objective: We describe the protocol of an integrated PTSD study. We investigate (A) associations between HPA-axis dysregulation, ELA, epigenetic markers, and PTSD treatment outcome (observational study); and (B) effects of exogenous glucocorticoids on strength and generalization of extinction memories and associated neural mechanisms [pharmacological intervention study with functional magnetic resonance imaging (fMRI)]. The objective is to provide proof of concept that PTSD patients with HPA-axis dysregulation often experienced ELA and may show improved strength and generalization of extinction learning after glucocorticoid administration.Method: The observational study (n = 160 PTSD group, n = 30 control group) assesses ELA, follow-up PTSD symptoms, epigenetic markers, and HPA-axis characteristics (salivary cortisol levels during low-dose dexamethasone suppression test and socially evaluated cold-pressor test). The pharmacological intervention study (n = 80 PTSD group, with and without HPA-axis dysregulation) is a placebo-controlled fMRI study with a crossover design. To investigate strength and generalization of extinction memories, we use a differential fear acquisition, extinction, and extinction recall task with spatial contexts within a virtual environment. Prior to extinction learning, 20 mg hydrocortisone or placebo is administered. During next-day recall, strength of the extinction memory is determined by recovery of skin conductance and pupil dilation differential responding, whereas generalization is assessed by comparing responses between different spatial contexts.Conclusion: The integrated study described in the current protocol paper could inform a personalized treatment approach in which these PTSD patients may receive glucocorticoids as a treatment enhancer in trauma-focused therapies.Trial registration: The research project is registered in the European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT) database, https://eudract.ema.europa.eu/, EudraCT number 2020-000712-30. This protocol reports a proof-of-concept study for glucocorticoids as an enhancer for PTSD treatment.The study examines whether glucocorticoids enhance the strength and generalization of extinction memory.A further aim is to identify HPA-axis-related PTSD subgroups that may particularly benefit. Antecedentes: Los tratamientos centrados en trauma para el trastorno de estrés postraumático (TEPT) son efectivos para muchos pacientes. Sin embargo, las recaídas pueden ocurrir cuando la extinción de los recuerdos adquiridos no logra generalizarse más allá de los contextos del tratamiento. Un subgrupo de pacientes con TEPT, potencialmente con una exposición importante a adversidades tempranas en la vida (ELA por sus siglas en inglés), muestran desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), lo cual resulta en niveles de cortisol más bajos. Los glucocorticoides, incluyendo el cortisol, parece facilitar la fuerza y generalización de los recuerdos emocionales. Objetivo: Aquí describimos el protocolo de un estudio de TEPT integrado. Investigamos (A) asociaciones entre la desregulación del eje HHA, ELA, marcadores epigenéticos y resultados del tratamiento del TEPT (estudio observacional); y (B) los efectos de los glucocorticoides exógenos sobre la fuerza y generalización de la extinción de los recuerdos y los mecanismos neurales asociados (estudio de intervenciones farmacológicas con imágenes de resonancia magnética funcional [fMRI]). El objetivo es proporcionar prueba de concepto de que los pacientes con TEPT con desregulación del eje HHA con frecuencia han experimentado ELA y pueden mostrar una mayor fuerza y generalización del aprendizaje de extinción tras la administración de glucocorticoides. Métodos: El estudio observacional (n=160 grupo TEPT, n=30 grupo control) evalúa ELA, seguimiento de los síntomas de TEPT, marcadores epigenéticos y características del eje HHA (niveles de cortisol en saliva durante el test de supresión de dexametasona en bajas dosis y la prueba de estimulación por frio evaluada socialmente). El estudio de intervención farmacológica (n=80 grupo TEPT, con y sin desregulación del eje HHA) es un estudio de fMRI controlado con placebo con diseño cruzado. Para investigar la fuerza y generalización de la extinción de los recuerdos, utilizamos una tarea de adquisición del miedo, extinción y recuerdo de extinción diferencial con contextos espaciales dentro de un entorno virtual. Previo al aprendizaje de extinción, se administra 20 mg. de hidrocortisona o placebo. Durante el recuerdo del siguiente día, la fuerza de la extinción del recuerdo está determinada por la recuperación de la conductancia táctil y la respuesta diferencial de la dilatación pupilar, mientras que la generalización se evalúa comparando respuestas entre diferentes contextos espaciales. Conclusión: El estudio integrado descrito en el artículo del protocolo actual podría informar de una aproximación de tratamiento personalizado en el que los pacientes con TEPT podrían recibir glucocorticoides como potenciador del tratamiento en terapia centradas en trauma.

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